La novela es evidencia de un testigo ocular que sobrevivió a una epidemia de peste que estalló en 194 ... en la ciudad de Orán, una prefectura francesa típica en la costa argelina. La narrativa es en nombre del Dr. Bernard Rieu, quien dirigió las actividades contra la peste en la ciudad infectada.
Una plaga llega a esta ciudad, desprovista de vegetación y sin conocer el canto de los pájaros, inesperadamente. Todo comienza con el hecho de que aparecen ratas muertas en las calles y en las casas. Pronto, miles de ellos se reúnen alrededor de la ciudad todos los días. En el primer día del inicio de estos sombríos heraldos del desastre, sin darse cuenta de la catástrofe que amenaza a la ciudad, el Dr. Rie envía a su esposa, que ha estado sufriendo alguna dolencia, a un sanatorio de montaña. Su madre se muda para ayudarlo con las tareas del hogar.
El píloro en la casa del médico fue el primero en morir por la peste. Nadie en la ciudad aún sospecha que la enfermedad que le ha sucedido a la ciudad es una plaga. El número de casos aumenta cada día. El Dr. Rie ordena en París un suero que ayuda a los enfermos, pero no mucho, y pronto termina. La prefectura de la ciudad se hace evidente la necesidad de cuarentena. Orán se convierte en una ciudad cerrada.
Una tarde, el médico llama a su antiguo paciente, un empleado del ayuntamiento llamado Gran, a quien el médico trata gratis debido a su pobreza. Su vecino, Kottar, intentó suicidarse. La razón que lo llevó a dar este paso no está clara para Gran, pero más tarde llama la atención del médico sobre el extraño comportamiento de un vecino. Después de este incidente, Kottar comienza a mostrar una cortesía extraordinaria al comunicarse con la gente, aunque anteriormente era insociable. El médico sospecha que Kottar tiene una conciencia inmunda, y ahora está tratando de ganarse el favor y el amor de los demás.
El propio Gran es un físico mayor, delgado, tímido, con dificultad para seleccionar palabras para expresar sus pensamientos. Sin embargo, como el médico se da cuenta más tarde, ha estado escribiendo un libro durante muchos años en su tiempo libre del trabajo y sueña con crear una verdadera obra maestra. Todos estos años ha estado puliendo una sola, primera frase.
Al comienzo de la epidemia, el Dr. Rieu se reunió con el periodista Raymond Rambert, que había llegado de Francia, y todavía era un hombre bastante joven, de aspecto atlético y una mirada tranquila y constante de ojos grises llamado Jean Tarroux. Desde su llegada a la ciudad, unas semanas antes de los acontecimientos que se desarrollan, Tarru ha mantenido un cuaderno donde hace sus observaciones sobre los habitantes de Orán de la manera más detallada, y luego sobre el desarrollo de la epidemia. Posteriormente, se convierte en un amigo cercano y asociado del médico y organiza equipos médicos voluntarios para combatir la epidemia.
Desde el momento en que se anuncia la cuarentena, los residentes de la ciudad comienzan a sentirse como en prisión. Se les prohíbe enviar cartas, nadar en el mar, salir de la ciudad, custodiados por guardias armados. La ciudad se está quedando sin alimentos, que los contrabandistas utilizan, como Kottara; La brecha está creciendo entre los pobres, obligados a vivir una vida miserable, y los residentes ricos de Orán, que se permiten comprar alimentos en el mercado negro a precios exorbitantes, deleitarse en cafés y restaurantes y visitar lugares de entretenimiento. Nadie sabe cuánto durará este horror. La gente vive un día.
Rambert, sintiéndose como un extraño en Orán, está ansioso por su esposa en París. Primero, por medios oficiales, y luego con la ayuda de Cottard y contrabandistas, está tratando de escapar de la ciudad. Mientras tanto, el Dr. Rie trabaja veinte horas al día, cuidando pacientes en hospitales. Al ver la dedicación del médico y Jean Tarre, Ramber, cuando tiene una oportunidad real de abandonar la ciudad, abandona esta intención y se une a los escuadrones médicos de Tarr.
En medio de una epidemia que está cobrando una gran cantidad de vidas, la única persona en la ciudad que está contenta con el estado de las cosas sigue siendo Kottar, porque, usando la epidemia, hace su fortuna y no tiene que preocuparse de que la policía lo recuerde y se reanudará el juicio que ha comenzado contra él.
Muchas personas que han regresado de instituciones especiales de cuarentena y han perdido seres queridos pierden la cabeza y queman sus propios hogares, con la esperanza de detener la propagación de la epidemia. Los merodeadores se lanzan al fuego ante los ojos de propietarios indiferentes y saquean todo lo que pueden llevar ellos mismos.
Inicialmente, los ritos funerarios se realizan sujetos a todas las reglas. Sin embargo, la epidemia está ganando tales proporciones que pronto los cuerpos de los muertos tienen que ser arrojados a la zanja, el cementerio ya no puede aceptar a todos los muertos. Entonces sus cuerpos comienzan a ser sacados de la ciudad, donde son quemados. La plaga ha estado desenfrenada desde la primavera. En octubre, el Dr. Castell crea un suero en el propio Orán a partir del virus que tomó posesión de la ciudad, porque este virus es algo diferente de su versión clásica. A la peste bubónica también se agrega con el tiempo, y la peste pulmonar.
Deciden probar el suero de un paciente desesperado, el hijo del investigador Oton. El Dr. Rie y sus amigos observan la agonía del niño durante varias horas seguidas. No puede ser salvado. Están pasando por esta muerte, la muerte de un ser sin pecado. Sin embargo, con el inicio del invierno, a principios de enero, los casos de pacientes que se recuperan más y más a menudo comienzan a repetirse, como sucede, por ejemplo, con Gran. Con el tiempo, se hace evidente que la plaga comienza a abrir sus garras y, exhausta, libera a las víctimas de sus brazos. La epidemia está disminuyendo.
Los residentes de la ciudad al principio perciben este evento de la manera más controvertida. De la emoción alegre los arroja a la oscuridad. Todavía no creen completamente en su salvación. Cottar durante este período interactúa estrechamente con el Dr. Rie y Tarru, con quienes conduce conversaciones francas de que cuando termine la epidemia, la gente le dará la espalda, Cottara. En el diario de Tarru, las últimas líneas, ya escritas a mano ilegible, están dedicadas a él. De repente, Tarru se enferma, con ambos tipos de peste al mismo tiempo. El médico no puede salvar a su amigo.
Una mañana de febrero, la ciudad, finalmente declarada abierta, se regocija y celebra el final del terrible período. Muchos, sin embargo, sienten que nunca serán lo mismo. La plaga introdujo un nuevo rasgo en su carácter: un cierto desapego.
Un día, el Dr. Rie, en dirección a Gran, ve a Cottar disparando a los transeúntes desde su ventana en un estado de locura. La policía apenas logra neutralizarlo. Gran, sin embargo, continúa escribiendo un libro cuyo manuscrito recibió la orden de ser quemado durante su enfermedad.
El Dr. Rie, al regresar a casa, recibe un telegrama que cuenta la muerte de su esposa. Le duele mucho, pero se da cuenta de que no hay inadvertencia en su sufrimiento. El mismo dolor continuo lo atormentó durante los últimos meses. Al escuchar los gritos alegres que vienen de la calle, piensa que cualquier alegría está en juego. El microbio de la peste nunca muere, es capaz de dormir durante décadas, y luego puede llegar el día en que la peste despierte a las ratas nuevamente y las envíe a las calles de una ciudad feliz.
